El antidiarreico loperamide (Imodium A-D®), que no requiere receta médica, puede usarse en pacientes con colitis ulcerosa que presenten diarrea. La irritación anal y las deposiciones sueltas mejoran algunas veces con los laxantes que dan volumen a las deposiciones, como methylcellulose (Citrucel®) o psyllium (Fiberall®, Konsyl®, Metamucil®, Perdiem®).

El medicamento de venta con receta que más se emplea para controlar la diarrea es el diphenoxylate (Lomotil®). Los cólicos pueden tratarse con anticolinérgicos como L-hyoscyamina (Levsin®, Levbid®) y belladona (Belladonna Tincture®). Estos medicamentos deben emplearse con mucha precaución para evitar una dilatación tóxica del colon. La sulfasalazine (Azulfidine®) se emplea en pacientes con colitis de leve a moderada. Los corticosteroides orales, como prednisone (Deltasone®), pueden usarse durante los episodios agudos, pero la terapia de largo plazo con corticosteroides causa más daño que beneficio. También se recomienda la terapia con corticosteroides en forma de enemas de hydrocortisone (Cortenema®). En algunos casos puede recetarse mesalamine (Asacol®, Pentasa®, Rowasa®), ya sea en enema, por vía oral o en supositorio. También pueden ser útiles algunos medicamentos inmunosupresores como azathioprine (Imuran®), ciclosporine (Sandimmune®) y 6-mercaptopurine (Purinethol®). Las infecciones bacterianas secundarias se manejan con antibióticos.

Otros tratamientos para la CUI incluyen evitar las frutas y las verduras. A veces se sugiere una dieta sin lácteos. La colitis tóxica, una complicación médica grave de la CUI, se trata intensivamente en las salas de urgencias con antibióticos, como tobramycin (Nebcin®), amikacin (Amikin®) y gentamicin (Garamycin®), reposición de líquidos intravenosos y ya sean corticosteroides u hormona adrenocorticotrópica (ACTH). En los casos más graves puede ser necesaria la extirpación quirúrgica de urgencia del colon. En casos menos graves puede recomendarse la cirugía electiva.