La progesterona es una hormona y como tal, existen motivos de preocupación por un uso inadecuado. Se debe consultar a un médico antes de usar esta hormona como suplemento. Se han asociado pocos efectos secundarios con el uso tópico de cremas de progesterona, pero pueden producir reacciones cutáneas.

Los progestágenos sintéticos tienen varios efectos secundarios bien conocidos, como el aumento del colesterol LDL (“malo”) y la disminución del colesterol HDL (“bueno”). Otros efectos secundarios descritos con los progestágenos sintéticos son distensión abdominal, dolor de los senos, depresión y cambios de humor. Se ha demostrado que la progesterona natural no tiene efectos adversos sobre los niveles de colesterol HDL. En general, la progesterona natural es considerablemente más segura que los progestágenos y por lo tanto, la mayoría de los médicos la prefieren en las situaciones en las que ambos tipos podrían ser igual de eficaces.

Algunos estudios han asociado los progestágenos sintéticos a un mayor riesgo de cáncer mamario. En cambio, la progesterona tópica produjo cambios en el tejido mamario que podrían tener un efecto de prevención del cáncer. Otros investigadores, sin embargo, han reportado efectos básicamente opuestos, que sugieren que la progesterona natural podría aumentar la proliferación de las células mamarias. En la actualidad, los estudios sobre la relación entre la progesterona natural y el cáncer mamario son controvertidos y confusos.

Los progestágenos sintéticos se han asociado con efectos que podrían aumentar el riesgo de enfermedad cardiaca. Sin embargo, se ha descrito que la progesterona natural aplicada por vía vaginal potencia significativamente los beneficios de la terapia de restitución de estrógenos sobre la función cardiaca en mujeres con enfermedad de la arteria coronaria. Se necesitan más estudios para evaluar los efectos de la progesterona natural sobre la enfermedad cardiaca.